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從海洋菌種里找到抗癌藥“核彈頭”

2019-10-18 11:02 中國·青島藍色經濟網

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有一種能導航的抗腫瘤藥物,因為瞄準后再給藥,療效更確切,在全球制藥界方興未艾。

抗體偶聯藥物就是這么一類藥,其以抗體當導航,連接毒性強的小分子作彈頭,又被譽為“智能生物導彈”。目前全球獲批上市的抗體偶聯藥物共有5種,分別用于治療霍杰金淋巴瘤等5種腫瘤。今年,國際著名制藥公司阿斯利康斥資69億美元,與日本公司第一三共就開發抗體偶聯藥物達成全球合作協議,協議簽訂首付款13.5億美元。

最近,在國際天然產物權威期刊、美國化學學會旗下的《Journal of Natural Products》,中南大學段燕文教授團隊以論著形式在線發表了最新研究成果。團隊發現了兩種新的洋浦霉素系列分子物,對多株腫瘤細胞株具有優異的活性,顯示對癌細胞打擊力度更強,是目前小分子抗癌藥物阿霉素和絲裂霉素的1000倍以上,作用時間更快效率更高,不易產生藥物耐受性。

“和現有的抗體偶聯藥物連接的小分子相比,這些威力巨大的新分子好比是‘核彈頭’,而且運用我們獨創的技術,可以同時攜帶2-3枚彈頭,對原發和轉移的腫瘤組織一道打擊。”段燕文告訴記者,這項突破建立在團隊20多年持續研究的基礎上,展示了更為廣闊的開發和應用前景。   

  基因垂釣技術探寶天然產物庫 

癌癥是嚴重威脅我國人群的重大疾病。根據國家腫瘤中心2019年初的統計,平均每天超過1萬人被確診為癌癥。為抗體偶聯藥物尋找毒性強的小分子作彈頭來治療癌癥,是科學家們孜孜以求的目標。

烯二炔,作為細胞毒性最強的小分子化合物之一,進入了科學家們的重點搜尋圈。但是,由于烯二炔超強的細胞毒性和非常復雜的分子結構,全球目前也只發現了13個烯二炔分子,其中成藥的已有4個。如此高的成藥比例,使其成為潛力巨大的抗腫瘤藥物先導物。

那么,到哪里去尋找烯二炔分子?地球經過億萬年的演化,產生了無數的天然產物,是人類藥物發現最主要的靈感源泉。這里孕育著希望,也充滿了挑戰。從海量的寶庫里高效率地發現目標,就是一場爭分奪秒的全球競賽。

對小分子抗癌藥來說,微生物來源的天然產物是其重要來源。放線菌,是在自然界分布廣泛的微生物。土壤特有的泥腥味,就主要是放線菌的代謝產物帶來的。

“20多年來,我們建立了全球最大的放線菌菌種資源庫,搞清了它們產生烯二炔分子的生物合成機制,找到了機制背后關鍵的基因和基因簇,然后再把它作為探針,在來自土壤、海洋和陸地植物的微生物里面去探尋。通過我們研發的高通量篩選技術,看哪些菌種含有這種生物合成基因簇,因為有了這種生物合成基因簇,菌種才可能產生烯二炔分子物。”段燕文說。

當然,這是理想的狀況。復雜的基因會和人類玩“躲貓貓”的游戲,常常有沉默不表達的時候,即使找到了含有烯二炔生物合成基因簇的菌種,也不產生烯二炔分子。

“所以我們還要激活沉默的基因,使之能代謝產生烯二炔分子物。從我們自建的菌種庫和公共資源菌種庫里,經歷了一個海量的基因測序和激活過程,最后才在來源于海洋的菌種里找到了洋浦霉素這個烯二炔新分子。”段燕文透露,最新發表的論文中提到的兩種新的洋浦霉素系列分子物,就是從一萬多個放線菌菌種基因組庫中,通過獨創的基因垂釣技術獲得的。這兩個分子物包含一個獨特的鄰二醇結構,可更方便地與抗體偶聯,成藥的適應癥范圍更大了。    

 建起了大規模獲取新分子的中試生產工藝

經過20多年努力,段燕文團隊找到了天賜米星、洋浦霉素等多個夢寐以求的新分子,可以為抗體偶聯藥物充當“核彈頭”。微生物天然產物在野生菌株中的產量往往很低,如何大量獲取這些新分子,為臨床應用和產業化奠定物質基礎?新的難題又擺在了段燕文團隊面前。

“我們成功建立了高表達工程菌或細胞合成工廠和生物發酵新型中試生產工藝,建立了大規模獲取這些‘核彈頭’分子的能力。”段燕文介紹,如通過對天賜米星生產菌的核糖體工程和發酵生產工藝優化,成功將天賜米星的單位產量提高了60倍,通過對洋浦霉素產生菌的定向進化和微生物發酵生產新工藝的建立,將洋浦霉素的產量提高了10倍以上。這些新發現的烯二炔天然產物和其高產條件的建立,將為中國抗體偶聯藥物的自主研發奠定堅實基礎。

在世界范圍內,原創藥物研發的金錢和時間成本都很高。據統計,近20年來,全球上市的原創新藥約600種,平均每年30種。段燕文告訴記者,自主研發一款抗體偶聯藥物還有許多需要深入研究的領域,如“彈頭”如何與抗體精準連接、如何在到達目的地后及時與連接臂脫離、如何釋放威力直達腫瘤組織等,團隊這些年持續研究的最終目的就是要用于臨床實踐,服務社會。

“團隊發現的新分子都申請了國內和國際專利,未來的抗體偶聯藥物將重點攻克乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌和直腸癌等,這也是中國人的腫瘤高發種類。”段燕文透露,“理論上我們可以做到100%抑制腫瘤,因為打擊威力非常大,速度非常快。”(胡宇芬)

關鍵詞: 海洋經濟 藍色經濟 海洋菌種

編輯:官芝馥

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